Autoimmuunse diabeedi uuringud

1.tüüpi diabeet (T1D) on krooniline autoimmuunhaigus, mille korral hävivad kõhunäärme ehk pankrease Langerhansi saarekeste insuliini tootvad beetarakud. Haiguse täpne põhjus ei ole teada; riskiteguriteks peetakse geneetilist eelsoodumust ja infektsioone. Autoimmuunne reaktsioon algab tavaliselt aastaid enne hüperglükeemiaga seotud 1. tüüpi diabeedi sümptomite ilmnemist. Hävimisprotsessi, mida nimetatakse insuliidiks (insulitis), iseloomustab immuunrakkude infiltratsioon pankrease saarekestesse.

1.tüüpi diabeet avaldub siis, kui enamik beetarakke on hävinud ja veresuhkru taset ei ole enam võimalik reguleerida. Sageli diagnoositakse 1. tüüpi diabeet lapsepõlves või puberteedieas, kuid see võib tekkida ka täiskasvanutel. Hiina rahvastikupõhiste andmete põhjal moodustavad täiskasvanud kuni 65,3% kõigist uutest 1. tüüpi diabeedi juhtudest. See kinnitab, et täiskasvanueas algav 1. tüüpi diabeet on sagedasem, kui seni on arvatud. 1. tüüpi diabeedi esinemissagedus maailmas on hinnanguliselt ligi 130 000 uut haigusjuhtu alla 20-aastaste isikute seas aastas. Kõrge elatustasemega riikides suureneb haigestumus praegu umbes 3–4% aastas.

Pankrease saarekeste autoantikehad

Pankrease saarekeste autoantikehad (ICA-d) on immuunvahendatud 1. tüüpi diabeedi ja aeglaselt progresseeruva 1. tüüpi diabeedi (SPIDDM) olulised markerid. Viimast tuntakse ka täiskasvanute latentse autoimmuunse diabeedi (LADA) nime all. ICA-d on suunatud pankrease saarekeste rakkude mitme antigeeni vastu. Autoantikehad esinevad 70–80%-l äsja diagnoositud 1. tüüpi diabeedi juhtudest. Tavaliselt kujunevad selle rühma erinevad autoantikehad välja järjestikku, mitte samaaegselt. ICA-d võivad tekkida kuid või isegi aastaid enne 1. tüüpi diabeedi kliinilist avaldumist. Ligi 90%-l patsientidest on enne kliiniliste sümptomite ilmnemist seerumis tuvastatav üks või mitu ICA-d. Mida rohkem erinevaid ICA-sid inimesel esineb, seda suurem on tema 1. tüüpi diabeedi tekkerisk.

Humoraalne saarekeste autoimmuunsus võib areneda lastel juba alates 6. elukuust. Autoantikehade tekke (serokonversiooni) esinemissagedus saavutab haripunkti 2–3 aasta vanuses ning tõenäoliselt esineb teine kõrgpunkt puberteedieas. Väikelastel tekivad tavaliselt esimestena insuliinivastased autoantikehad (IAA) ja/või GAD65-vastased autoantikehad (GADA). Seetõttu peetakse insuliini ja GAD65 sageli autoimmuunprotsessi esmaseks sihtmärgiks. Seevastu IA-2-vastased (IA-2A) ja ZnT8-vastased autoantikehad (ZnT8A) esinevad esmase  serokonversiooni ajal harva ainsate tuvastatavate saarekeste autoantikehadena.

Vastavalt Juvenile Diabetes Research Foundationi (JDRF), Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni (ADA) ja Endokriinseltsi klassifikatsioonile jagatakse 1. tüüpi diabeedi loomulik kulg kolme staadiumisse:

1.staadiumis käivitub pankrease saarekeste autoimmuunne kahjustus tsütotoksiliste T-rakkude vahendusel ning algab pankrease beetarakkude hävimine (insuliit), kuigi veresuhkru väärtused püsivad veel normivahemikus. Selles staadiumis on tuvastatavad vähemalt kaks autoantikeha, nagu IAA, GADA, IA-2A või ZnT8A.

2.staadiumis on samuti tuvastatavad kaks või enam autoantikeha. Beetarakkude hävimine süveneb, põhjustades glükoositaluvuse häireid. Selles staadiumis on 1. tüüpi diabeedi kujunemise viie aasta risk ligi 75% ja eluaegne risk läheneb 100%-le.

3.staadiumi iseloomustavad 1. tüüpi diabeedi tüüpilised kliinilised sümptomid ja tunnused, sealhulgas polüuuria (suurenenud uriinieritus), polüdipsia (liigne janu), kehakaalu langus, üldine väsimus, diabeetiline ketoatsidoos ja teised haigusnähud. Selles staadiumis on säilinud pankrease beetarakkude hulk vähenenud ligikaudu 20–30%-ni normaalsest tasemest.

Kuna autoantikehad ilmuvad perifeersesse verre juba 1. ja 2. staadiumis, kasutatakse neid 1. tüüpi diabeedi tekkeriski hindamise ja haiguse avaldumise ennustamise markeritena. Haiguse tekkeriski prognoosimisel on olulisem positiivsete autoantikehade arv kui see, millised konkreetsed autoantikehad on positiivsed.

Pankrease saarekeste autoantikehade sihtautoantigeenide lokaliseerumine ja nende funktsioon

GAD65 (glutamaadi dekarboksülaas 65) on ensüüm, mis osaleb gamma-aminovõihappe (GABA) sünteesis beetarakkudes. GAD67 (glutamaadi dekarboksülaas 67) paikneb eeskätt närvirakkudes. Pankrease beetarakkudes paikneb GAD65 sünapsilaadsetes vesiikulites, samas kui GAD67 paikneb tsütosoolis. 1. tüüpi diabeedi korral tekivad peamiselt GAD65 vastu suunatud autoantikehad.

IA-2 on transmembraanne türosiinfosfataasi sarnane valk, mis paikneb pankrease beetarakkude insuliini sekretoorsete graanulite membraanides. See osaleb insuliini sekretoorsete graanulite sisalduse reguleerimises ja pankrease beetarakkude kasvu kontrollis.

Insuliin on peptiidhormoon, mis moodustub pankrease beetarakkudes proinsuliinist. Proinsuliin koosneb A-ahelast (21 aminohapet), B-ahelast (30 aminohapet) ja C-peptiidist (31 aminohapet). Küpse insuliini molekul tekib pärast C-peptiidi eemaldamist järjestikuste proteolüütiliste lõhustumiste käigus. Insuliini ülesanne on reguleerida vere glükoosisisaldust ning soodustada glükoosi talletamist maksas, lihastes ja rasvkoes.

ZnT8 (tsingitransporter 8) on pankrease beetarakkudes insuliini sisaldavate sekretoorsete graanulite membraanidel paiknev valk. ZnT8 ülesanne on transportida tsingiioone tsütoplasmast insuliinigraanulitesse, soodustades insuliini heksameeride moodustumist ja nende stabiliseerimist. Insuliini sekretsiooni käigus rakkudest vabanevad tsingiioonid avaldavad beetarakkudele autokriinset mõju või toimivad alfarakkudele parakriinselt.

Määramise näidustused:

• tüüpi diabeedi või LADA kahtlus;
• ja 2. tüüpi diabeedi diferentsiaaldiagnostika, sh LADA kahtluse korral;
• autoimmuunse diabeedi varajane avastamine ja riski hindamine.

GAD65-, IA-2-, ZnT8- ja insuliinivastaste autoantikehade kombineeritud määramine võimaldab tuvastada 1. tüüpi diabeeti juba haiguse avaldumise hetkel kuni 98% juhtudest.

1.tüüpi diabeediga patsientidel esineb sagedamini ka teisi autoimmuunhaigusi.

Kilpnäärme talitlushäired ja tsöliaakia esinevad 1. tüüpi diabeediga inimestel sagedamini kui üldpopulatsioonis. Võimalikud on ka muud autoimmuunhaigused, nagu Addisoni tõbi, autoimmuunne hepatiit, autoimmuunne gastriit, dermatomüosiit, enneaegne munasarjade puudulikkus ja müasteenia. Nende haiguste esinemist tuleks hinnata ja jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. 1. tüüpi diabeedi diagnoosimise hetkel esineb ligi 25%-l lastest kilpnäärmevastaseid autoantikehi. Nende olemasolu ennustab kilpnäärme talitlushäire kujunemist – kõige sagedamini hüpotüreoosi –, kuigi ligikaudu 0,5%-l 1. tüüpi diabeediga inimestest esineb ka hüpertüreoosi. Tsöliaakia esineb 1. tüüpi diabeediga patsientidel märkimisväärselt sagedamini kui üldpopulatsioonis ehk umbes 1,6–16,4%-l patsientidest. Enamik tsöliaakia juhtudest diagnoositakse esimese viie aasta jooksul pärast 1. tüüpi diabeedi avaldumist. Seetõttu tuleks sõeluuring teha vahetult pärast diabeedi diagnoosimist ning korrata seda 2 ja 5 aasta möödudes. Tsöliaakia sõeluuring hõlmab IgA taseme ning koe transglutaminaasi vastase IgA (tTG IgA) määramist. IgA puudulikkuse korral kasutatakse koe transglutaminaasi vastaste IgG-klassi autoantikehade (tTG IgG) või deamideeritud gliadiinpeptiidi vastaste IgG-klassi antikehade (DGP IgG) määramist.

GAD65 Ab QN
IA2 IgG QN
ZnT8 Ab QN
Insuliini IgG QN
ICA IgG tiiter
TSH
TPO IgG
fT4
tTg IgA, IgG

Kirjandusallikad:

1. Phillip M, Achenbach P, Addala A jt. Consensus Guidance for Monitoring Individuals With Islet Autoantibody-Positive Pre-Stage 3 Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2024;47(8):1276-1298
2. Leslie RD, Evans-Molina C, Freund-Brown J, Buzzetti R, Dabelea D, Gillespie KM, et al. Adult-Onset Type 1 Diabetes: Current Understanding and Challenges. Diabetes Care. 2021;44(11):2449-2456. doi:10.2337/dci21-0770.
3. Kawasaki E. Anti-Islet Autoantibodies in Type 1 Diabetes. Int J Mol Sci. 2023;24(12):10012. doi:10.3390/ijms241210012.
4. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Children and adolescents: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care. 2026;49(Suppl 1):S297-S320. doi:10.2337/dc26-S014.
5. EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG. Anti-islet cell antibodies (ICA), anti-GAD antibodies, anti-IA2 antibodies, anti-insulin antibodies. [Internet]. Lübeck: EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG; [vaadatud 31.08.2026]. Saadaval: https://www.euroimmun.com/documents/Indications/Autoimmunity/Endocrinology/ICA_GAD_IA2_insulin/HA_1022_I_UK_A.pdf