Antifosfolipiidsündroomi (APSi) laboratoorne diagnostika

LA

Kardiolipiini vastane IgM, IgG

β2-Glükoproteiin I vastane IgM , β2-Glükoproteiin I vastane IgG

Antifosfolipiidsündroom (APS) on süsteemne autoimmuunne trombootiline seisund, mida iseloomustab fosfolipiidide või nende sidumisvalkude vastu suunatud autoantikehade püsiv esinemine veres. Veres ringlevad autoantikehad (aPL) rikuvad prokoagulantide ja antikoagulantide tasakaalu ning mõjutavad vere hüübimist. APS-i peamine kliiniline ilming on arteriaalne, venoosne või mikrotsirkulatsiooni tromboos, mis võib põhjustada kopsuembooliat, insulti ja müokardiinfarkti. Naistel, kellel on APS, on suurem risk rasedusega seotud tüsistuste, sealhulgas loote kaotuse ja preeklampsia tekkeks. APS võib avalduda ka mitte-trombootiliselt, näiteks südameklapi haigusena või trombotsütopeeniana.

Eristatakse  primaarset APSi (50%) ja sekundaarset APSi (50%). Teiste haigustega kaasnevat antifosfolipiidsündroomi (nt SLE või mõni muu süsteemne sidekoehaigus, ägedad ja kroonilised infektsioonid, ravimid ) nimetatakse sekundaarseks APS-ks. aPL-antikehi esineb umbes 30–40% SLE patsientidest, kuid ainult umbes 10%-l neist esineb APSi. Katastroofiline APS on harvaesinev, kuid raske vorm, mille puhul esineb trombootilisi tüsistusi mitmes elundis ja suur suremusrisk.

APS on harvaesinev haigus, mille hinnanguline esinemissagedus on 2 (1-5) juhtu 100 000 inimese kohta aastas ning  levimus on 40-50 juhtu/100 000 inimese kohta. Sündroomi  esinemissagedus ja levimus on naistel suurem, eriti sekundaarne (teise haigusega kaasnev) APS.  Sündroom esineb sagedamini noortel ja keskealistel täiskasvanutel, aga ka lastel ja eakatel. aPLi positiivsuse levimus üldpopulatsioonis päris ei ole teada, kuid arvatakse, et see on vähemalt kümme korda suurem kui sündroomi levimus. Fosfolipiidide vastased antikehad võivad ringelda nii tervetel inimestel kui ka autoimmuunhaigustega patsientidel ilma, et neil kunagi kujuneks välja APS-i kliinilised nähud. aPL-antikehi esineb sagedamini eakatel, mistõttu tuleks positiivseid tulemusi selles vanuserühmas tõlgendada ettevaatlikult.

APSi diagnoos tugineb kliinilistele ilmingutele ja laboratoorsetele markeritele. Diagnoosimiseks peab olema täidetud vähemalt üks kliiniline ja üks laboratoorne kriteerium, enamik erialaseltsidest on APS-i diagnoosimisel võtnud aluseks täiendatud Sapporo/Sydney kriteeriumid.

APS avaldub kliiniliselt:

Tromboosina – üks või mitu arteriaalset, venoosset või väikeste veresoonte tromboosi episoodi, mis peab olema kinnitatud pildidiagnostika või histopatoloogiliselt. Histoloogiliselt ei tohi veresoonte seintes esineda põletikunähte.

Rasedustüsistusena – üks või enam loote surma pärast 10. rasedusnädalat, kus loode on morfoloogiliselt normaalne; kaks või enam järjestikust iseeneslikku aborti enne 10. nädalat, kui on välistatud anatoomilised, hormonaalsed ja kromosomaalsed põhjused; enneaegne sünnitus enne 34. nädalat platsenta puudulikkuse, raske preeklampsia või eklampsia tõttu.

 Teiste nähtudega– tsirkulatsioonihäired nahas (nt livedo reticularis), trombotsütopeenia, neuroloogilised nähud jm.

Antifosfolipiidivastased antikehad (aPL)

aPL on heterogeenne autoantikehade rühm, mis kuuluvad IgG, IgM ja IgA klassidesse. Nende sihtmärgiks on rakumembraanide komponendid fosfolipiidid, nagu kardiolipiin ja fosfatidüülseriin ning fosfoliipidide sidumist soodustavad kofaktorid, sealhulgas β2-glükoproteiin 1 (β2GPI) ja protrombiin. Just  β2GPI seondub negatiivselt laetud fosfolipiididega, näiteks kardiolipiiniga.

 LA, Kardiolipiini vastane IgM, Kardiolipiini vastane IgG ja β2-glükoproteiin I vastane IgM , β2-glükoproteiin I vastane IgG  on haiguse klassifitseerimisel kasutatavad põhilised laboratoorsed näitajad:

1. Luupus antikoagulant (LAC)
   1. Funktsionaalne hüübimistest, mis tuvastab fosfolipiidsõltuva hüübimise inhibeerimist. Vastavalt Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu (ISTH) kehtivate juhistele määramine toimub kahe erineva testisüsteemi abil.
2. Kardiolipiini vastane IgM, Kardiolipiini vastane IgG (aCL)

IgA isotoobi määramine ei ole soovitatav, kuna selle kliiniline tähendus on piiratud.

1. β2-glükoproteiin I vastane IgM , β2-glükoproteiin I vastane IgG (β2GPI)

Vältimaks APS-i ülediagnoosimist, tuleb aPL-i püsivus kinnitada. Analüüsid tuleb korrata vähemalt 12-nädalase vahega, et välistada ajutine aPL-i esinemine (nt infektsioonhaiguse või ägeda tromboosifaasi korral), mis on  APSi diagnoosimise eeltingimus.

Analüüside määramise näidustused:

• Venoosne tromboos: süvaveeni tromboos, kopsuarteri trombemboolia, venoosne tromboos ebatavalises kohas (nt ajuveenid)
• Arteriaalne tromboos: insult, mööduv isheemiline atakk (TIA), müokardiinfarkt, perifeersete arterite tromboos.
• Ebaselge põhjusega APTT pikenemine

• Rasedustüsistused
• Muud seisundid:
  • Trombotsütopeenia
  • APS-nefropaatia (trombootiline mikroangiopaatia, glomerulaarsete kapillaaride trombid)
  • Autoimmuunhaigused, eriti SLE, Sjögren sündroom, RA.
  • Livedo reticularis või muud naha tsirkulatsioonihäired
  • Mittebakteriaalne trombootiline endokardiit

Kliiniline tõlgendus:

 Fosfolipiidide vastased autoantikehad võivad esineda erinevate haiguste ja seisundite korral: autoimmuunhaigused, infektsioonid, kasvajad (soliidtuumorid, leukeemiad, lümfoomid), teatud ravimite kasutamine (nt suukaudsed kontratseptiivid, fenütoiin, penitsilliin).

Üksikpositiivsus (ainult üks marker nt LA või aCL või aβ2GPI on positiivne)  viitab oluliselt madalamale diagnostilise väärtusele  ja ei ole alati  seotud kliinilise APS-iga.

Kahekordne positiivsus (kaks markerit on positiivsed) või kolmekordne positiivsus (LA+ aCL,+ aβ2GPI) on seotud suurema diagnostilise väärtusega ja viitab kõrgemale tromboosi ja raseduse tüsistuse riskile.

Ainuüksi LA positiivsus suurendab diagnostilist väärtust, võrreldes ainult aCL või aβ2GPI positiivsusega.

Kõige nõrgem diagnostiline väärtus on siis, kui positiivne on ainult kardiolipiini vastane IgM ja/või β2GPI vastane IgM.

aGAPSSi ( Adjusted Global Anti-Phospholipid Syndrome Score ) abil on võimalik tuvastada APS-iga patsiente, kellel on suurem risk tromboosi ja/või raseduse katkemise tekkeks. Skoor põhineb traditsioonilistel südame-veresoonkonna riskiteguritel ning autoimmuunsete antikehade profiilil. 

Vaata link: The Adjusted Global Anti-Phospholipid Syndrome Score

ACR/EULAR 2023 APS klassifikatsioonikriteeriumid APSi diagnoosimiseks on välja töötatud, et aidata uurimis- ja kliiniliste uuringute kohorte valida. Klassifikatsioonisüsteem sisaldab nii kliinilisi kui ka laboratoorseid kriteeriume, mis on hierarhiliselt rühmitatud ja riskipõhiselt jaotatud, et tagada kõrge spetsiifilisus. Spetsiifilisus valideerimisuuringus oli 99%, tundlikkus 84%. Analüüsid tuleb korrata vähemalt 12-nädalase intervalliga, kuna aPL-antikehad võivad tekkida ka infektsioonide ajal.

ACR/EULAR 2023 APS klassifikatsioonikriteeriumid APSi diagnoosimiseks näevad ette järgmiselt:

Positiivne aPL-tulemus viimase kolme aasta jooksul on aluskriteerium.

 Kliinilised tunnused: nt makrovaskulaarne venoosne trombemboolia, makrovaskulaarne arteriaalne tromboos, mikrovaskulaarne tromboos, rasedustüsistused, südameklapi kahjustus, hematoloogilised ilmingud.

Laboratoorsed leiud: LA ja/ aCL ja/või aβ2GPI üksik-, kahe- ja kolmekordne positiivsus ja eristamine  IgG ja IgM alaklasside järgi.

Mida rohkem esineb positiivseid markereid koos ja nad esinevad kõrgemas kontsentratsioonis seda suurem on tromboosirisk ja seda kaalukam on APS-i diagnoos.

Laboratoorseid kriteeriume – ja kliinilisi tunnuseid hinnatakse punktisüsteemi alusel (vaata tabel), kus erinevad antikehad ja nende kombinatsioonid saavad erineva arvu punkte sõltuvalt nende kliinilisest olulisusest. Diagnoosimiseks on vajalik vähemalt  3 punkti kliinilistest tunnustest ja 3 punkti laboratoorsetest kriteeriumitest. See süsteem  aitab vältida ülediagnoosimist ja keskenduda patsientidele, kellel on kõrge kliiniline risk.

Laboratoorsed kriteeriumid APSi klassifikatsiooniks:

Kasutatud allikad:

1. Vandevelde A, Devreese KMJ. Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndrome: insights and hindrances. J Clin Med. 2022;11(8):2164. doi:10.3390/jcm11082164.
2. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295–306. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.
3. Barilaro G, Esteves A, Della Rocca C, Perez-Isidro A, Araujo O, Pires da Rosa G, et al. Predictive value of the adjusted Global Anti-Phospholipid Syndrome Score on clinical recurrence in APS patients: a longitudinal study. Rheumatology (Oxford). 2023;62(4):1576–1585. doi:10.1093/rheumatology/keac485.
4. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo MC, et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis. 2023;82(10):1258–1270. doi:10.1136/ard-2023-224609.
5. Tesoriero L, Diamond HS. Antiphospholipid Syndrome: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology. Medscape [Internet]. Updated 2023 Nov 15. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/333221-overview
6. Devreese KMJ, Ortel TL, Pengo V, de Laat B; Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Laboratory criteria for antiphospholipid syndrome: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16(4):809–813. doi:10.1111/jth.13976.
7. Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002;46(4):1019–1027. doi:10.1002/art.10187.
8. Gosink J. Weighted analysis of autoantibodies in new classification criteria for antiphospholipid syndrome. pdf.
9. Zen M, et al. Insights into the 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria: findings from a cohort of 205 patients with primary APS. Rheumatology. 2025;64:4325–4330. doi:10.1093/rheumatology/keae665. Advance access publication 2024 Dec 17.